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重大發現!浙大團隊給抗癌藥物穿“護甲”可直達病灶,殺死癌細胞

發布時間:2020-07-10來源:文匯客戶端作者:劉海波 柯溢能126

近日,浙江大學附屬第二醫院王偉林教授團隊和浙江大學高分子系毛崢偉教授團隊,首次將具有類葡萄糖氧化酶作用的超小金納米粒子(Au NPs)原位結合在金屬有機框架(MOF)上,以用于級聯的化動力/饑餓治療,有效解決了單純化動力治療效果不佳的難題,大大提高了對肝癌的治療效果,為先進納米藥物研發提供了新的思路。這一成果近期于國際知名期刊《先進科學》(Advanced Science,影響因子15.84)刊登,該論文通訊作者為浙大二院王偉林教授、嚴盛教授和浙江大學高分子系毛崢偉教授,第一作者為浙大二院肝膽胰外科丁元博士。

肝癌已成人類健康“攔路虎”

肝癌是全球第七常見、死亡率第三高的癌癥,而中國更是肝癌大國,肝癌發病率及死亡率分別達到了世界第四及第二,每年因肝癌死亡的人數更是達到了近33萬,占全球肝癌死亡人數的42%。由于肝癌發病隱匿,大多數患者被診斷時已處于疾病晚期并失去了手術治療的機會,包括介入治療、化療在內的綜合治療成為大多數晚期肝癌患者的唯一希望。

然而,包括介入治療、化療在內的綜合治療都存在療效個體差異大、效果較差、副作用較大、容易耐藥等問題,患者實際受益極其有限。近年來,各種新型肝癌治療手段層出不窮,其中化學動力療法(CDT)是目前最具有臨床前景的新型治療手段之一。CDT是指基于芬頓反應,利用無毒的納米材料分解內源性生物分子雙氧水,從而產生有毒的自由基殺死腫瘤細胞的新型療法,具有無毒、腫瘤靶向性強的特點。但由于腫瘤內的雙氧水濃度很低,單純CDT治療效果仍不太理想。

找到“替身”,靶向直達

化療弊端的癥結在于化療藥,傳統藥物先天不足的其中一個原因就是在復雜的人體環境中,傳統化療藥物易受干擾,還未到達腫瘤就提前“引爆”。

肝癌的快速生長需要大量的能量,而這些能量來自于肝癌微環境中的葡萄糖。長期以來,科學家們都在利用這一原理,消耗肝癌微環境和細胞內的葡萄糖,通過資源耗竭的方法來抑制和延緩肝癌的生長。通過不懈研究,科學家們找到了一種“腫瘤特警”:葡萄糖氧化酶,這種氧化酶進入肝癌組織后,能夠迅速“嗅出”葡萄糖的味道,進而快速消化肝癌微環境中的葡萄糖以殺滅肝癌細胞,這種治療方法被稱為肝癌“饑餓療法”。

但是葡萄糖氧化酶這名“特警”十分金貴,作為一種人體內常見的蛋白質,其保存條件苛刻,重金屬、高溫、溶劑、酸堿條件都容易使其失去活性導致失效;進入體內后,在血液、組織中也存在大量的蛋白酶,可以使其降解失活。

能否找到一種物質取代“金貴”的葡萄糖氧化酶呢?浙大科研人員找到具有類似蛋白酶催化性質的金納米粒子,這種粒子既能夠有效滲透到肝癌深處,又可以高效地催化肝癌組織中葡萄糖,從而通過“饑餓療法”殺滅肝癌細胞。

裝上“護甲”,乘風破浪

以前,腫瘤“饑餓療法”的效果大多停留在抑制生長和延緩肝癌進展上,無法徹底治愈肝癌。那么真正的治本之法是什么呢?

相比于正常細胞,肝癌細胞內會積累更多的過氧化氫。通過催化劑(常見的如鐵離子)的作用,過氧化氫能夠分解產生有毒的羥基自由基殺死肝癌細胞,這種治療方法被稱為“化學動力治療(CDT)”。

傳統化療用的藥物是有毒的,在血液循環過程中不是被清除了,就是侵害了健康組織。而化學動力治療本身是無毒的,只有到特定場所才產生有毒物質,“靶向”殺死腫瘤細胞。遺憾的是,肝癌細胞內源過氧化氫含量不足,耗竭后會導致腫瘤細胞再次激增。過去,科學家們也嘗試過提供外源的過氧化氫,但腫瘤組織周圍“路況”復雜,很難精準“補給”到位。并且過氧化氫是“?;贰?,很容易在運輸途中“泄露”,損傷正常組織,導致嚴重的副作用。

為解決這一關鍵性問題,浙大科研人員設計了一種含鐵的有機金屬框架材料(MOF),其表面具有大量孔洞,到達腫瘤部位后會在特殊微環境的作用下快速分解,將鐵離子釋放出來進行化學動力治療。同時,為了實現精準施藥,科研人員利用MOF結構和特定的有機分子保護金納米粒子,這就像一套“護甲”保護藥物,使其只有在腫瘤微環境中才會將金納米粒子暴露出來,并發揮分解葡萄糖、殺滅肝癌細胞的作用。

這樣一來,科研人員將饑餓療法與化學動力治療有機結合在了一起。王偉林教授介紹,其實“饑餓療法”與“化學動力治療”本來就是“天生一對”,可以實現級聯的化學反應,通過葡萄糖氧化分解,源源不斷地產生過氧化氫,為芬頓反應提供燃料,產生更多的羥基自由基,這種“聯袂合作”達到了理想的治療效果,可謂肝癌治療的“黃金搭檔”。

抗癌藥的納米化或將帶來更多希望

浙大團隊的納米藥物研究將治標與治本有機結合起來,通過制造“納米方舟”,讓抗肝癌藥物有一個更好的載體,穿越復雜的人體系統直達肝癌病灶。毛崢偉教授介紹,團隊研制的這種納米藥物在體外與體內實驗中均被證實具有明顯的抗肝癌作用,相比于傳統化療藥,該藥物的全身毒性大大降低。納米藥物的研發提高了化療藥物的藥物傳遞效率,也帶來了新的治療手段。毛崢偉認為,納米技術作為兩種經典治療方法的橋梁,實現了這場抗癌“接力賽”。

浙大二院的科研人員表示,未來納米藥物能夠得到臨床應用,將很有可能一次性解決現有化療藥物面臨的許多難題。一方面,該藥相當于融合了兩種抗癌療法和納米顆粒的優勢,長期存在于肝癌組織中,不僅能直接殺死肝癌細胞,還能抑制肝癌中存活細胞的生長,大大提高了肝癌被治愈的可能;另一方面,納米材料可以有針對性地只在肝癌組織內發揮作用,不會攻擊其他正常組織,盡管具有強大的肝癌殺傷作用,但卻僅會產生輕微的不良反應。

更值得注意的是,除了全身化療外,這種藥物還能在介入治療和手術中發揮作用,通過在肝癌局部的注射,可以對一些早期肝癌和多發轉移的肝臟腫瘤進行定點清除;而面對術中才能發現的一些微小、隱匿的病灶,該藥的應用配合手術切除,則能最大程度地達到肝癌治愈,降低復發可能。


文匯客戶端2020年7月9日


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